La osteoporosis y el envejecimiento

La osteoporosis (OSP) es una enfermedad progresiva del esqueleto, caracterizada por la disminución de la resistencia ósea que facilita el desarrollo de fracturas. Constituye el segundo problema sanitario asistencial en el mundo después de las enfermedades cardiovasculares, según la Organización Mundial de la Salud. Su prevalencia va en aumento dado el progresivo envejecimiento de la población.

Durante el envejecimiento continúa la pérdida de masa ósea, tanto a nivel de la columna vertebral como de la cadera, que se ha iniciado en la posmenopausia en las mujeres y alrededor de los 60 años en los varones. En la senectud es además cuando se producen la gran mayoría de las fracturas por fragilidad ósea, cuya incidencia aumenta exponencialmente en los mayores de 75 años.

El envejecimiento es un proceso de gran trascendencia, con importantes implicaciones socioeconómicas y asistenciales. Existe una íntima relación entre la edad y la pérdida ósea, tanto en las mujeres como en los varones. La osteoporosis (OSP) de las personas mayores, que se configura alrededor del eje fragilidad ósea – riesgo de caída, constituye uno de los síndromes geriátricos más relevantes y es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en ancianos.

Se caracteriza por una baja masa ósea y un deterioro de la micro arquitectura del tejido óseo que conduce a un hueso frágil y a un aumento del riesgo de fractura.

A pesar de que es una enfermedad prevenible y tratable, la principal manifestación clínica es ya la existencia de una complicación que es la fractura. Aunque se trata de una enfermedad sistémica, la localización más frecuente de las fracturas osteoporóticas es a nivel de fémur proximal, vertebral y antebrazo distal¹.

Las fracturas en el anciano aparecen no solo por la presencia de una masa ósea baja sino también asociadas a otros factores como son las caídas^2,3 lo que hace al anciano más susceptible a las fracturas en comparación con pacientes más jóvenes para un mismo valor de densidad mineral ósea (DMO). Las caídas son un marcador de fragilidad en el paciente de edad avanzada. En la etiología de las caídas cabe considerar los factores intrínsecos al individuo, relacionados con el envejecimiento, con las enfermedades que sufre y con los fármacos que recibe, y los extrínsecos, relacionados con su entorno y con las actividades que realiza.

Sin ningún género de duda, la fractura de cadera, constituye la complicación más grave de la OSP⁴.

La mortalidad durante el tiempo de hospitalización se ha cifrado en un 6% y en el mes siguiente a la fractura en un 8%; la mortalidad se eleva al 30% al cabo del año. Se estima que un 45% de estos enfermos sufren una pérdida de capacidad funcional y que un 30% requieren cuidados y asistencia especializada.

La OSP y su principal consecuencia, la fractura, son causa de una gran morbimortalidad. Por otra parte, el impacto económico de la fractura osteoporótica es enorme. La combinación de todos estos elementos, la actual y futura prevalencia tanto de la OSP como de la fractura osteoporótica y las repercusiones de esta a nivel personal, económico y social, enfatizan la importancia de esta enfermedad y subrayan la necesidad de identificar los pacientes de riesgo para iniciar medidas preventivas y de tratamiento.

Sin embargo, existen datos de que esta enfermedad es infradiagnosticada e infratratada en los pacientes geriátricos.

La existencia de una fractura por fragilidad en vértebra, cadera o antebrazo distal constituye una indicación clásica de realización de densitometría; no obstante, se estima que se realiza un estudio densitométrico solo a un 35% de los pacientes.

Por otro lado, la presencia de una fractura previa constituye un factor de riesgo de nuevas fracturas. Así, en la fractura de cadera, la tasa de recurrencia a los 5 años de la primera fractura se sitúa en un 8% y a los 10 años en un 15%. Desafortunadamente, aún son pocos los pacientes de edad avanzada que reciben un tratamiento encaminado a evitar la aparición de una nueva fractura.

Diagnóstico

En todo paciente con sospecha clínica de OSP se debe realizar anamnesis, exploración física y una serie de exploraciones complementarias, en gran medida orientadas a identificar posibles procesos subyacentes determinantes de formas secundarias de la enfermedad.

El diagnóstico de la OSP puede realizarse a partir de la presencia de una fractura por fragilidad (traumatismo de baja intensidad), pero es muy importante diagnosticar la enfermedad antes de que esta complicación aparezca.

Por ello, en la actualidad el término OSP se emplea cada vez más para describir los casos de disminución de la DMO antes de que se haya presentado alguna fractura, denominando OSP grave o establecida a los casos que ya han sufrido alguna.

La condición asintomática entonces de la OSP hace que el diagnóstico dependa de, por un lado, la estimación individual del riesgo de fractura y, por otro, mucho más objetivo, de métodos que cuantifiquen la masa ósea y valoren la calidad del hueso.

La estimación del riesgo de fractura resulta complicada por la cantidad de factores que participan en la etiopatogenia de la enfermedad, esto junto a la falta de técnicas que midan la calidad del hueso, hace que en la actualidad debamos basar el diagnóstico de OSP principalmente en la valoración de la DMO.

La única técnica de medición ósea actualmente reconocida y validada por la OMS es la densitometría de doble haz.

Los criterios densitométricos establecidos por la OMS establecen el diagnóstico de OSP según el valor del T-score (tomando como referencia el pico de masa ósea o valor máximo poblacional, que es la media del adulto joven) (tabla 1)⁵.

Es necesario tener en cuenta que en estas edades puede ser útil evaluar la DMO femoral, ya que la DMO lumbar puede aparecer falsamente normal por interferencias como la calcificación aórtica, osteofitos, sindesmofitos y aplastamientos vertebrales.

Los marcadores de remodelado son fundamentalmente productos liberados durante la formación o la degradación del colágeno tipo 1, principal proteina que forma la matriz orgánica del hueso, que se pueden determinar en sangre según el proceso de formación y resorción de hueso denominado remodelado óseo.

Estos marcadores del remodelado óseo proporcionan información adicional y complementaria al estudio de la DMO sobre la dinámica del recambio óseo. Así, entre los marcadores de formación ósea destacan la osteocalcina, la fosfatasa alcalina ósea y los propéptidos carboxi y aminoteminal del procolágeno tipo I (PICP y PINP) y entre los de resorción, la piridinolina (PIR), la deoxipiridinolina (D-PIR) y los telopéptidos carboxi y aminoterminal del colágeno I (CTX en sangre y orina y NTX en orina).

Estos marcadores superan en sensibilidad y especificidad a los marcadores clásicos, fosfatasa alcalina total e hidroxiprolina. Los marcadores óseos no son útiles para el diagnóstico y teniendo en cuenta la evidencia disponible actualmente no se recomienda su determinación sistemática en la evaluación del paciente con OSP. Sin embargo, su medición puede ser útil para identificar, junto a otros factores de riesgo, los pacientes con un mayor qriesgo de fractura y especialmente para valorar de forma precoz la respuesta a un tratamiento, tanto antirresortivo como osteoformador⁶.

Eficacia de los tratamientos antiosteoporóticos en pacientes mayores de 75 años

En la actualidad, es indiscutible que la eficacia de un fármaco antiosteoporótico se determina sobre la base de su eficacia antifractura, es decir en su capacidad de hacer disminuir la incidencia de fracturas, evitando tanto las fracturas vertebrales como las no vertebrales, entre ellas la fractura de cadera.

A la hora de abordar la terapéutica de la OSP en el anciano es preciso considerar tres circunstancias diferenciales: el problema de la adherencia al tratamiento suministrado, la relevancia de las medidas no farmacológicas, y la importancia de la suplementación con calcio y vitamina D.

En esta revisión abordaremos principalmente lo referente a los tratamientos farmacológicos.

Las decisiones con respecto al tratamiento antiosteoporótico específico, antiresortivo u osteoformador, se deben basar en el cálculo del riesgo absoluto para fractura del paciente.

Con este objetivo la OMS ha desarrollado una herramienta de evaluación de riesgo de fractura conocida como FRAX^® (Fracture Risk Assessment Tool)^7–10.

El FRAX^® proporciona el cálculo de riesgo de las fracturas osteoporóticas más importantes (cadera, vertebral, antebrazo, húmero) y de fractura de cadera específicamente, a 10 años. Este cálculo puede hacerse con los factores de riesgo exclusivamente o bien incluir la DMO (tabla 2 y fig. 1). El FRAX^® no es aplicable a pacientes por debajo de 50 años de edad.

Una cuestión clave con el FRAX^® es que no conocemos el umbral de indicación de tratamiento o evaluación densitométrica (cuando no se ha hecho previamente); para establecer este umbral se necesita conocer los resultados en coste-efectividad del país correspondiente.

Según un estudio sobre este tema, por ejemplo al menos para varones hay datos de que resulta coste-efectivo tratar a varones de 80 años con OSP cuando tengan un riesgo de fractura de cadera a 10 años del 6,5%.

También estaría indicado tratar a los mayores de 65 años con historia de fractura previa y a los mayores de 80 años con o sin fractura previa.

En los varones menores de 70 años, sin fractura previa, el tratamiento sería coste efectivo solo cuando el coste de la terapia oral con un bifosfonato esté por debajo de 500$ por año¹¹.

Calcio y vitamina D

La suplementación de la dieta con 1.200mg/día de calcio se ha visto que es efectiva en prevenir la aparición de fracturas osteoporóticas solo en aquellos pacientes mayores que cumplen bien dichos suplementos¹².

La vitamina D es muy importante para la salud ósea, principalmente por su papel facilitador de la absorción de calcio como sugiere el rápido aumento de las concentraciones de la osteocalcina trás la administración de vitamina D activa. De hecho, la expresión de una gran cantidad de proteínas necesarias para la absorción intestinal del calcio se encuentra controlada por la vitamina D.

Es común la existencia de déficits de vitamina D en la población geriátrica, así el estudio europeo SENECA mostró que el 47% de los ancianos tenían niveles deficientes de vitamina D¹³.

Curiosamente esta deficiencia, niveles de calcidiol inferiores a 12ng/ml según este estudio, era mayor en los países mediterráneos (hasta el 83%) frente a los del norte de Europa (18%). Diversos estudios españoles han evidenciado esta insuficiencia y deficiencia en vitamina D de la población geriátrica española^14–17.

La administración de suplementos de calcio y vitamina D reducen la incidencia de fracturas no vertebrales y de cadera en la población geriátrica y personas institucionalizadas.

Así, un metaanálisis en personas mayores de 60 años describió una reducción del 26% en las fracturas de cadera y del 23% en el conjunto de fracturas no vertebrales, con el empleo de 700–800UI/día de vitamina D¹⁸.

La dosis de 400UI/día no resultó suficiente para la prevención de fractura.

Sin embargo en el estudio Women’s Health Initiative (WHI)¹⁹, en el que se utilizaron suplementos de 1.000mg de calcio elemental y 400UI de vitamina D diarias se observó una reducción significativa de nuevas fracturas de cadera en las pacientes mayores de 60 años y en las cumplidoras del tratamiento, en un 21–29%, respectivamente.

El último metanálisis publicado al respecto confirma efectivamente que la prevención de fracturas no vertebrales con vitamina D es dosis dependiente y una mayor dosis, superior a 400UI/d, reduciría las fracturas en al menos un 20% en sujetos de 65 años y mayores²⁰.

Un efecto beneficioso extraesquelético de la vitamina D y análogos, que podría influir en las fracturas no vertebrales, es la reducción de caídas. Estudios recientes muestran que 770UI/día de vitamina D3 más 500mg de calcio se asocian a una reducción de la incidencia de caídas (OR: 0,54, IC del 95%: 0,30–0,97) en mujeres mayores de 65 años^21,22.

Por tanto, las evidencias disponibles alertan de la importancia de la detección del déficit de vitamina D como parte también de un programa de prevención de las caídas en el anciano²³.

Por otra parte, la mayoría de los estudios que han demostrado eficacia antifractura con los diferentes antiresortivos y osteoformadores han incluido una suplementación de calcio y vitamina D, habiéndose demostrado que los diferentes fármacos antiosteoporóticos son menos eficaces cuando se administran en pacientes con niveles insuficientes de calcio y vitamina D.

Así por ejemplo la existencia de un hiperparatiroidismo secundario a estos déficits se ha visto que disminuye la respuesta en términos de ganancia de DMO en respuesta a alendronato (ALN) en los pacientes mayores²⁴. Por tanto, todos los pacientes tratados con fármacos antirresortivos o anabólicos deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D.

Aunque la vitamina D suele administrarse de forma oral, en algunos estudios se ha utilizado por vía intramuscular o intravenosa. No presenta efectos adversos incluso si se administra a dosis dobles o triples de las dosis recomendadas por la Food and Nutrition Board (200UI/día, 400UI/día para sujetos de 51 a 70 años y 600UI/día en mayores de 70 años). Aunque como indicamos previamente, para la prevención de fracturas en pacientes con OSP las dosis recomendadas son de 800UI/día. Dosis superiores a 5000UI/semana pueden ocasionar hipercalciuria, hipercalcemia y sus manifestaciones asociadas (nausea, debilidad, estreñimiento, somnolencia, etc.).

Calcitonina

No existen estudios que analicen la eficacia de la calcitonina en poblaciones exclusivamente mayores de 75 años. Dada la eficacia probada de otros fármacos antiosteoporóticos, la calcitonina en la actualidad, tiene escasas indicaciones en el tratamiento de la OSP y según las Guías Clínicas podría considerarse su utilización en pacientes mayores de 75 años como una segunda o tercera opción de tratamiento^6,25,26.

Alendronato

El ALN está aprobado en España como tratamiento de la OSP en mujeres postmenopáusicas. No está aprobado para varones aunque hay datos de que es también eficaz en ellos.

Existen múltiples estudios que han demostrado la eficacia de Alendronato, dando lugar a un incremento de la DMO en columna lumbar del 4,9–8,8% y en cuello femoral del 2,5–5,9%, con una reducción de fracturas vertebrales del 46–48% y del 51% en fracturas de cadera^27–31. En un estudio con 327 mujeres con OSP y fractura previa de una edad media de 78.5 años (rango: 65–91 años), el tratamiento con ALN durante 2 años mejoró significativamente la DMO³².

En el ensayo inicial de Liberman et al, a 3 años, que incluía mujeres osteoporóticas de 45 a 80 años de edad con o sin fractura vertebral, se encontró que Alendronato redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 48% (RR: 0,52, IC del 95%: 0,28–0,95) y que esta reducción era similar en pacientes menores de 65 años que en los ≥65 años, siendo el efecto más pronunciado en mujeres mayores de 65 años con fracturas vertebrales previas. Sin embargo en este estudio no fueron significativos los cambios encontrados para el riesgo de fracturas no vertebrales, 21% (RR: 0,79, IC del 95%: 0,52–1,22)²⁷.

Ensrud K. et al, basándose en el análisis de los resultados obtenidos a partir del estudio Fracture Intervention Trial (FIT)^28,33, evaluaron los efectos de alendronato sobre la incidencia de fracturas vertebrales en subgrupos de mujeres con alto riesgo de fractura.

Entre los grupos del subanálisis se incluía uno en función de la edad (<75 años vs. ≥75 años). Así, se analizaron 539 mujeres de entre 75–82 años de edad y todas ellas con una fractura vertebral ya previa.

Se vio que la reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales era constante dentro de estos subgrupos definidos en función de la edad (RR: 0,62 en mujeres de ≥75 años y RR: 0,49 en las <75 años).

Hochberg MC et al también realizaron un análisis teniendo en cuenta la edad al evaluar el efecto sobre la reducción de fracturas de cadera, vertebral o de antebrazo en mujeres osteoporóticas tratadas con ALN³⁴. El estudio incluyó 3.658 mujeres del estudio FIT que fueron agrupadas según edad en grupos de: 55–65, 65–70, 70–75 y 75–85 años de edad y fueron seguidas de 3 a 4,5 años. Las reducciones en el riesgo de fractura de cadera y vertebral fueron independientes de la edad, siendo de: 53% (RR: 0,47; p<0,01) y 45% (RR: 0,55; p<0,01) respectivamente.

Se observó además que las reducciones del riesgo absoluto aumentaron con la edad para cada tipo de fractura.

En conclusión, podemos decir entonces que ALN es eficaz, en lo que se refiere a incrementos de masa ósea y a reducción de fracturas vertebrales en las mujeres de más edad. De momento no disponemos de datos para esta población respecto a su eficacia antifractura no vertebrales, incluida cadera, ni en varones ancianos.

En España disponemos de varias presentaciones de ALN: ALN 10mg de toma diaria, ALN 70mg en toma única semanal, ALN 70mg combinado con 2.800UI de colecalciferol (vitamina D3) en toma única semanal, ALN 70mg combinado con 5.600UI de colecalciferol (vitamina D3) en toma única semanal.

Risedronato

El risedronato (RSN) está aprobado en España para el tratamiento de la OSP posmenopáusica y del varón.

Hay varios estudios que demuestran que RSN produce, en pacientes con OSP postmenopaúsica, un incremento en la DMO del 5,4–5,9% en columna lumbar y del 1,6–3,1% en cuello femoral, y una reducción de fracturas vertebrales del 41–49% y del 40% en fracturas de cadera^35–38.

Boonen et al³⁹, han realizado un estudio en la población de mujeres mayores de 80 años de edad, mediante un análisis post hoc combinando los 3 grandes ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, realizados paralelamente con RSN a 3 años: el estudio HIP³⁸, el estudio VERT-NA³⁵ y el estudio VERT-MN³⁶.

Recordemos que ambos estudios VERT fueron diseñados teniendo como objetivo determinar el efecto de RSN sobre el riesgo de fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas, mientras que el estudio HIP fue diseñado para determinar el efecto de RSN sobre el riesgo de fractura de cadera en mujeres mayores.

De esta forma los autores consiguen reunir un total de 1.392 mujeres con 80 o más años de edad, de ellas 704 recibieron RSN 5mg/d y 688 recibieron placebo.

En este estudio, RSN redujo el riesgo de fractura osteoporótica vertebral a un año en un 81% (RR: 0,19, IC del 95%: 0,09–0,40; p<0,01), y a los 3 años en un 44% (RR: 0,56, IC del 95%: 0,39–0,81; p=0,003), Esto supone un NNT de 12 al año y de 16 a los 3 años.

Sin embargo, en este estudio no hubo una disminución significativa en el riesgo de fracturas no vertebrales, con una incidencia de 14% frente a 16,2% en el grupo placebo (p=0,66).

Es posible que esta falta de efecto sobre el riesgo de fractura de cadera en pacientes mayores de 80 años se deba a la existencia de otros factores de riesgo no esqueléticos para este tipo de fracturas, como por ejemplo la frecuencia de caídas, ya que el aumento de la comorbilidad en estos pacientes puede aumentar de por sí el riesgo de caídas.

También un inadecuado poder estadístico ha podido contribuir a estos resultados.

Heaney RP et al, examinan el riesgo de una primera fractura vertebral en mujeres postmenopaúsicas con una baja DMO en columna (T-score ≤−3,3) y sin fracturas vertebrales previas, incluidas en cuatro ensayos clínicos clásicos placebo-control de RSN y estratificadas por edad⁴⁰.

Se vieron similares reducciones en las pacientes con una media de edad de 64 años (RR: 0,30, IC del 95%: 0,1–0,92; p=0,030) y las de una media de edad de 76 años (RR: 0,2, IC del 95%: 0,04–0,93; p=0,024). De este modo el estudio demuestra que el tratamiento con RSN reduce significativamente la aparición de la primera fractura vertebral en mujeres postmenopaúsicas, con una magnitud similar del efecto con edades más próximas o más lejanas a la menopausia.

Para ver el efecto de RSN en fracturas no vertebrales, incluyendo fractura de cadera, tenemos por tanto que recurrir nuevamente al estudio HIP que evaluó el efecto a 3 años con RSN en dos grupos de mujeres: grupo 1, que comprendía mujeres entre 70 a 79 años con OSP establecida (n=5.445; edad media: 74 años) y grupo 2, mujeres de 80 o más años de edad con al menos un factor de riesgo para fractura de cadera o disminución de DMO en cuello femoral (n=3.886; edad media: 83)³⁸.

En este estudio el tratamiento con RSN redujo un 30% las fracturas no vertebrales (RR: 0,70, IC del 95%: 0,5–0,9; p=0,01), así como el riesgo de fractura de cadera en un 40% (p=0,009) en las mujeres con OSP y en un 60% (p=0,003) en mujeres con OSP y al menos una fractura vertebral (grupo 1). Sin embargo no hubo una disminución de este riesgo para las mujeres del grupo 2, es decir en las mujeres mayores de 80 años y sin criterios diagnósticos de OSP.

Nos parece interesante además comentar otros estudios con RSN, en los cuales se analizaron poblaciones también de mayor edad y con alto riesgo de fractura por presentar enfermedades neurológicas como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y accidentes cerebrovasculares.

El primero es un estudio que valora la eficacia del RSN en la prevención de fracturas no vertebrales, incluyendo fractura de cadera, en mujeres con enfermedad de Alzheimer⁴¹ donde se incluyeron 500 mujeres afectadas de esta enfermedad, con edad media de 77,7 años, distribuidas aleatoriamente para recibir durante 18 meses, 2,5mg/día de RSN o placebo, junto con 1.000UI/día de ergocalciferol y 1.200mg/día de calcio.

Se vio una disminución del 72% del riesgo de fractura de cadera (RR: 0,28; IC del 95%: 0,1–0,69). En el estudio prospectivo de 121 pacientes con enfermedad de Parkinson que recibieron durante 2 años RSN 2,5mg diarios y 1.000UI de vitamina D durante 2 años el riesgo